38 yaşında Crohn hastalığı tanısıyla 2,5 mg/kg/gün dozunda azatioprin idame tedavisi alan … — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

$38$ yaşında Crohn hastalığı tanısıyla $2,5$ mg/kg/gün dozunda azatioprin idame tedavisi alan erkek hastada, eşlik eden gut hastalığı nedeniyle allopurinol tedavisine başlanmıştır. Tedavinin ikinci haftasında yapılan rutin kontrolde hastada lökopeni ( $1.200/mm^3$ ) ve trombositopeni ( $85.000/mm^3$ ) geliştiği görülmüştür. Bu hastada şiddetli kemik iliği süpresyonunun ortaya çıkmasından sorumlu olan temel farmakolojik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Allopurinol'ün ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek 6-merkaptopürin inaktivasyonunu azaltması ve 6-tiyoguanin nükleotid düzeylerini artırmasıAnswer
B
TPMT enzim aktivitesinin genetik polimorfizme bağlı olarak yüksek olması ve 6-metilmerkaptopürin düzeylerinin toksik seviyeye ulaşması
C
Allopurinol'ün tiyopürin metiltransferaz (TPMT) enzimini doğrudan indükleyerek aktif metabolit oluşumunu hızlandırması
D
Azatioprin ve allopurinol arasında böbrek tübüler sekresyonu düzeyinde kompetitif yarışma sonucu ilacın sistemik birikimi
E
Allopurinol'ün hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HGPRT) enzimini inhibe ederek pürin sentezini doğrudan durdurması

Answer

Allopurinol'ün ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek 6-merkaptopürin inaktivasyonunu azaltması ve kemik iliği için toksik olan 6-tiyoguanin nükleotidlerinin (6-TGN) aşırı birikimine yol açmasıdır.

Azatioprin ve 6-merkaptopürin (6-MP), inflamatuar bağırsak hastalığı tedavisinde kullanılan tiyopürin türevleridir. 6-MP'nin eliminasyon yollarından biri ksantin oksidaz (XO) enzimidir. Gut tedavisinde kullanılan allopurinol, XO enzimini inhibe ederek 6-MP'nin inaktivasyonunu engeller. Bu durum, 6-MP'nin diğer yolak olan HGPRT üzerinden aktif ve miyelotoksik metabolitleri olan 6-tiyoguanin nükleotidlerine (6-TGN) daha fazla dönüşmesine neden olur. Sonuç olarak ciddi kemik iliği süpresyonu (lökopeni, trombositopeni) gelişir.

Step-by-Step Solution

Azatioprin ve 6-merkaptopürin (6-MP) metabolizmasını analiz et.

Azatioprin vücutta 6-MP'ye dönüşür. 6-MP üç ana yolağa girer: 1. HGPRT (aktif/toksik 6-TGN), 2. TPMT (6-MMP), 3. Ksantin Oksidaz (inaktif 6-tiyoürik asit).

İlaç etkileşiminin hangi basamakta gerçekleştiğini anlamak için temel metabolizma bilinmelidir.

Allopurinol'ün etkisini değerlendir.

Allopurinol, ksantin oksidaz (XO) enzimini inhibe eder.

XO enziminin inhibisyonu, 6-MP'nin inaktivasyon yolunu kapatır.

Yolaktaki sapmayı ve sonucu belirle.

İnaktif yolak kapanınca, 6-MP HGPRT üzerinden aktif yolağa kayar ve kemik iliğini baskılayan 6-tiyoguanin nükleotidleri (6-TGN) birikir.

Kemik iliği süpresyonunun farmakolojik nedeni bu aşırı birikimdir.

Key Concept

Tiyopürinlerin (azatioprin/6-MP) metabolizmasında ksantin oksidazın (XO) rolü ve allopurinol ile etkileşimi.

Practice More

Tiyopürinlerin karaciğer toksisitesinden sorumlu olan metaboliti (6-MMP) ve bunun TPMT aktivitesiyle ilişkisini inceleyebilirsiniz.

Estimated Time:2m 0s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Topics

More questions from this topic