Examkin

Question

Difficulty: Very hardPurin Kurtarılma (Salvage) Yolu

14 aylık bir erkek bebekte, spastik hareketler, motor gelişim basamaklarında gerileme ve bezinde turuncu-kırmızı renkte kristaller görülmesi üzerine yapılan tetkiklerde belirgin hiperürisemi saptanıyor. Hastanın dudaklarını ve parmak uçlarını ileri derecede ısırdığı (kendine zarar verme davranışı) gözleniyor. Karaciğer biyopsisinde hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HGPRTHGPRT) enzim aktivitesinin normalin %1\%1'inden az olduğu, buna karşılık pürin halkasının de novo sentez hızının yaklaşık 200200 kat arttığı tespit ediliyor.

Bu klinik tabloda pürin sentezindeki kontrolsüz artışın altında yatan en temel moleküler düzenleme mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Hücre içi konsantrasyonu normalde enzimin KmK_m değerinin altında olan PRPPPRPP miktarının artarak enzimi doygunluğa ulaştırması ve allosterik aktivasyon sağlamasıAnswer
  2. B
    Adenin fosforiboziltransferaz (APRTAPRT) enziminin VmaxV_{max} değerinin artarak riboz-5-fosfat havuzunu tamamen de novo yolağa kaydırması
  3. C
    Ribonükleotid redüktaz enziminin, düşük nükleotid seviyeleri tarafından stimüle edilerek pürin halkasının de novo oluşumunu başlatması
  4. D
    PRPPPRPP sentetaz enziminin, yüksek ürik asit seviyeleri nedeniyle üzerindeki allosterik baskının kalkması sonucu daha fazla substrat üretmesi
  5. E
    Ksantin oksidaz enziminin PRPPPRPP ile kompleks oluşturarak pürin bazlarını yıkımdan koruması ve yeniden sentezi zorunlu kılması

Answer

Hücre içi konsantrasyonu normalde enzimin KmK_m değerinin altında olan PRPPPRPP miktarının artarak enzimi doygunluğa ulaştırması ve allosterik aktivasyon sağlaması
Lesch-Nyhan sendromunda HGPRTHGPRT enzim eksikliği nedeniyle hipoksantin ve guanin bazları kurtarılamaz. Bu durum pürin kurtarma yolunda kullanılan PRPPPRPP (fosforibozil pirofosfat) molekülünün birikmesine yol açar. Glutamin PRPP amidotransferaz (pürin de novo sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi), normalde hücre içi PRPPPRPP konsantrasyonunun çok üzerinde bir KmK_m değerine sahiptir. Dolayısıyla PRPPPRPP seviyesindeki artış, enzimi doğrudan aktive ederek (feed-forward) sentez hızını yüzlerce kat artırır. Ayrıca IMPIMP ve GMPGMP sentezinin azalması, bu enzim üzerindeki negatif feedback kontrolünün kalkmasına neden olur.

Step-by-Step Solution

1
Klinik bulguların (kendine zarar verme, hiperürisemi) analiz edilmesi
Vakanın Lesch-Nyhan sendromu olduğu ve HGPRTHGPRT enzim eksikliğine bağlı pürin kurtarma (salvage) yolunun bozulduğu teşhis edilir.
Bu sendromun tipik biyokimyasal ve nörolojik imzası budur.
2
HGPRTHGPRT eksikliğinin pürin nükleotid havuzu üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi
IMPIMP ve GMPGMP sentezinin azalmasına bağlı olarak de novo sentezin ilk basamağı üzerindeki negatif feedback inhibisyonu kaybolur.
Kurtarma yolu çalışmadığında de novo yolu dengeleyecek nükleotid feedback'i ortadan kalkar.
3
PRPPPRPP düzeylerindeki değişimin hız kısıtlayıcı enzim üzerindeki etkisinin incelenmesi
Kurtarma yolunda harcanamayan PRPPPRPP birikir. Glutamin-fosforibozil pirofosfat amidotransferaz enziminin PRPPPRPP için KmK_m değeri normal hücre içi konsantrasyondan yüksektir.
Substratın (PRPP) artışı, enzimin KmK_m sınırına yaklaşmasına ve hızın (V) dramatik şekilde artmasına neden olur (feed-forward activation).

Key Concept

Lesch-Nyhan sendromunda de novo pürin sentezindeki artış, hem PRPPPRPP birikimi (aktivasyon/substrat artışı) hem de pürin nükleotidlerinin azalması (feedback kaybı) ile açıklanır.
Estimated Time:2m 0s
Rate this question

Topics

Purin Kurtarılma (Salvage) Yolu

More questions from this topic