Examkin

Question

Difficulty: Very hardAntimikrobiyal İlaçlar ve Direnç

5454 yaşında, kronik osteomiyelit tanısıyla izlenen bir hastanın apsesinden izole edilen "Methicillin-resistant Staphylococcus aureus" (MRSA) suşunun vankomisin ve daptomisine duyarlı olduğu saptanıyor. Vankomisin tedavisi başlanan hastada, tedavinin üçüncü haftasında klinik yanıtın yetersiz olması ve vankomisin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerinin 44 μg/mL\mu g/mL düzeyine yükselmesi üzerine tedavi daptomisin (1010 mg/kg/gu¨nmg/kg/gün) ile değiştiriliyor. Daptomisin tedavisinin 1010. gününde alınan kan kültürlerinde üreyen suşun daptomisin MİK değerinin de yükselerek "dirençli" kategoriye girdiği belirleniyor.

Bu izolatın daptomisine direnç kazanmasından sorumlu olan en temel biyokimyasal mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. A
    Hücre duvarı peptidoglikan tabakasının "tuzaklama" (trapping) etkisi yapacak şekilde kalınlaşması
  2. *mprF* geni üzerinden sitoplazmik membrana lizil-fosfatidilgliserol eklenerek net negatif yükün azaltılmasıAnswer
  3. C
    *vga* ve *msr* genleri aracılığıyla ilacın aktif olarak hücre dışına atılması
  4. D
    *vanA* operonu aracılığıyla peptidoglikan yan zincir sonundaki D−Ala−D−AlaD-Ala-D-Ala yapısının D−Ala−D−LacD-Ala-D-Lac ile yer değiştirmesi
  5. E
    Ribozomal 23S23S rRNArRNA’daki VV bölgesinde meydana gelen nokta mutasyonları ile hedef değişikliği

Answer

Daptomisin direnci, *mprF* gen mutasyonu sonucu sitoplazmik membrandaki net negatif yükün azalması ve ilacın elektrostatik olarak geri itilmesi mekanizmasıyla gerçekleşir.
Daptomisin direnci, bakterinin sitoplazmik membran yapısında gerçekleştirdiği bir adaptasyonla oluşur. *mprF* geni tarafından kodlanan enzim, sitoplazmik membranın iç yüzündeki negatif yüklü fosfatidilgliserol moleküllerini lizil-fosfatidilgliserole dönüştürerek dış yüzeye taşır (flippase aktivitesi). Bu durum membran yüzeyindeki net negatif yükü azaltarak, bağlanmak için kalsiyuma ihtiyaç duyan pozitif yüklü daptomisin kompleksinin geri itilmesine (elektrostatik repulsiyon) yol açar.

Step-by-Step Solution

1
Klinik senaryodaki direnç gelişimini analiz et.
Hastada vankomisin tedavisi altında VISA (MİK=4 μg/mL\mu g/mL) gelişmiş, ardından daptomisin tedavisi sırasında daptomisin direnci ortaya çıkmıştır.
Vankomisin ve daptomisin direnç mekanizmaları arasında, özellikle hücre duvarı ve membran sinyal iletim yolları üzerinden bir çapraz etkileşim (cross-talk) mevcuttur.
2
Daptomisinin etki mekanizmasını hatırla.
Daptomisin, kalsiyum bağımlı bir şekilde bakteriyel sitoplazmik membrana bağlanır ve oligomerleşerek iyon kanalları oluşturur.
İlacın membrana bağlanabilmesi için membran yüzeyinin net negatif yüklü olması (fosfatidilgliserol zenginliği) gerekir.
3
Daptomisin direncinin moleküler temelini belirle.
*mprF* (Multiple Peptide Resistance Factor) enziminde meydana gelen fonksiyon kazandırıcı mutasyonlar belirlenmiştir.
Bu enzim, negatif yüklü fosfatidilgliserolü (PG) pozitif yüklü lizil-fosfatidilgliserole (L-PG) dönüştürür ve membran dış yüzeyine taşır.
4
Biyokimyasal sonucu değerlendir.
Membran yüzeyinin net negatif yükünün azalması ve pozitif yükün artması, kalsiyum-daptomisin kompleksinin elektrostatik olarak geri itilmesine (repulsion) neden olur.
Bu durum ilacın membrana bağlanmasını ve kanal oluşturmasını engelleyerek dirence yol açar.

Key Concept

Daptomisin direnci ve *mprF* aracılı membran yük değişikliği

Alternative Method

Vankomisin maruziyeti sonrası daptomisin direnci gelişiminin (cross-resistance/tolerance) klinik pratikte sık görülen bir 'mekanizmalar arası geçiş' örneği olduğunu bilmek, daptomisine özgü membran yükü cevabını ayırmayı kolaylaştırır.
Estimated Time:3m 0s
Rate this question

Topics

Antimikrobiyal İlaçlar ve Direnç

More questions from this topic