62 yaşında, diyabetik ve hemodiyaliz hastası olan bir erkek hasta, sağ subklavyen kateter … — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

$62$ yaşında, diyabetik ve hemodiyaliz hastası olan bir erkek hasta, sağ subklavyen kateter giriş yerinde selülit ve yüksek ateş şikayetiyle hastaneye başvuruyor. Alınan kan kültürlerinde metisiline dirençli *Staphylococcus aureus* (MRSA) ürüyor. Başlanan vankomisin tedavisine rağmen $5.$ günde klinik düzelme saptanmıyor ve kan kültürlerinde üreme devam ediyor. İzolatın vankomisin $MİK$ değeri $2$ $\mu g/mL$ olarak ölçülüyor. Tedaviye seftarolin ekleniyor ancak yapılan duyarlılık testinde seftarolin $MİK$ değerinin de yüksek ( $4$ $\mu g/mL$ ) olduğu saptanıyor. Bu bakteride seftaroline karşı gelişen dirençten sorumlu en olası moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$PBP2a$ proteinini kodlayan $mecA$ geninde seftarolin bağlanmasını engelleyen nokta mutasyonlarAnswer
B
$vanA$ gen kümesinin plazmid aracılı kazanımı ile peptidoglikan öncüllerinin değişmesi
C
Hücre duvarının aşırı kalınlaşması sonucu antibiyotik moleküllerinin perifere "tuzaklanması"
D
$femA$ ve $femB$ genlerinde mutasyon sonucu peptidoglikan çapraz bağ yapısının bozulması
E
Stafilokokal beta-laktamaz enziminin aşırı üretimi sonucu seftarolin moleküllerinin hidrolizi

Answer

Dirençten sorumlu en olası mekanizma, PBP2a proteinini kodlayan mecA geninde seftarolin bağlanmasını engelleyen nokta mutasyonlardır.

Seftarolin, klasik beta-laktamlardan farklı olarak PBP2a'nın allosterik bölgesine bağlanarak transpeptidaz bölgesinde konformasyonel bir değişikliğe yol açar ve inaktivasyonu sağlar. Bu ilaca karşı gelişen direnç, mecA genindeki nokta mutasyonlar sonucu PBP2a proteininin hem allosterik hem de transpeptidaz bölgelerinde meydana gelen ve ilacın bağlanmasını engelleyen yapısal değişikliklerden kaynaklanır.

Step-by-Step Solution

Klinik tabloyu ve mikrobiyolojik verileri analiz et

Hasta MRSA bakteremisi tanısı almış ve vankomisine yanıt vermemiştir (Vankomisin MİK=2, sınırda yüksek). Seftarolin eklendiğinde ise MİK=4 bulunarak dirençli olduğu saptanmıştır.

Vankomisin tedavisine yanıt vermeyen ve seftarolin direnci gösteren MRSA izolatlarında direnç mekanizmasını belirlemek gerekir.

Seftarolinin etki mekanizmasını hatırla

Seftarolin, MRSA'nın dirençten sorumlu olan PBP2a (Penisilin Bağlayan Protein 2a) molekülüne yüksek afiniteyle bağlanabilen bir 5. kuşak sefalosporindir.

Bir ilaca direnç gelişmesi için ilacın hedefindeki değişikliğin niteliğini bilmek önemlidir.

Direnç gelişim yolunu belirle

Seftarolin direnci, mecA genindeki mutasyonlar sonucu PBP2a'nın konformasyonel değişikliğe uğraması ve ilacın bağlanma bölgesine (özellikle non-penicillin binding domain - nPBD) afinitesinin azalmasıyla oluşur.

Hedef proteindeki yapısal değişiklikler, o hedefe bağlanmak üzere tasarlanmış ilaçlara karşı en yaygın direnç yoludur.

Key Concept

MRSA'da Seftarolin Direnci ve PBP2a Mutasyonları

Practice More

Vankomisine dirençli enterokoklarda (VRE) direnç genlerinin (vanA, vanB) mekanizmasını ve seftarolinin bu suşlara etkisizliğini gözden geçirin.

Estimated Time:2m 0s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Topics

More questions from this topic