24 yaşında bir kadın hasta, ellerinde ve ayaklarında karpopedal spazm ve perioral uyuşma ş… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

24 yaşında bir kadın hasta, ellerinde ve ayaklarında karpopedal spazm ve perioral uyuşma şikayetleriyle acil servise başvuruyor. Fizik muayenesinde boyunun kısa olduğu ( $148 \text{ cm}$ ), yuvarlak yüz yapısına sahip olduğu ve dördüncü metakarpal kemiklerinin belirgin şekilde kısa olduğu (Archibald bulgusu) gözleniyor. Yapılan laboratuvar incelemelerinde şu sonuçlar elde ediliyor:

Parametre	Sonuç	Referans Aralığı
Serum Kalsiyum	$7.1 \text{ mg/dL}$	$8.5 - 10.5$
Serum Fosfor	$6.2 \text{ mg/dL}$	$2.5 - 4.5$
Serum PTH	$480 \text{ pg/mL}$	$10 - 65$
Serum $1,25(\text{OH})_2\text{D}_3$	Düşük	$20 - 70 \text{ pg/mL}$
Serum $25(\text{OH})\text{D}_3$	Normal	$30 - 100 \text{ ng/mL}$

Hastaya uygulanan ekzojen PTH infüzyonuna yanıt olarak idrar $cAMP$ seviyelerinde ve fosfat atılımında anlamlı bir artış saptanmıyor. Bu klinik ve laboratuvar tablosuna neden olan temel moleküler kusur aşağıdakilerden hangisidir?

Adenilat siklazı aktive eden $G_s\alpha$ proteinini kodlayan $GNAS$ geninde inaktive edici mutasyonAnswer
B
Böbrekte $25\text{-hidroksivitamin D } 1\alpha\text{-hidroksilaz}$ enzimini kodlayan $CYP27B1$ geninde fonksiyon kaybı
C
Paratiroid bezlerindeki kalsiyum duyarlı reseptörlerin ( $CaSR$ ) duyarlılığını artıran mutasyon
D
Hedef dokularda bulunan Vitamin D reseptöründe ( $VDR$ ) meydana gelen yapısal bozukluk
E
Böbrek proksimal tübüllerinde fosfat reabsorpsiyonunu sağlayan $Na^+/P_i$ kotransportörünün ( $NPT2a$ ) genetik eksikliği

Answer

Adenilat siklazı aktive eden

G_s\alpha

proteinini kodlayan

GNAS

geninde inaktive edici mutasyon

Hastadaki fenotipik özellikler (kısa boy, yuvarlak yüz, metakarp kısalığı) ve laboratuvar bulguları (hipokalsemi, hiperfosfatemine eşlik eden yüksek PTH) Psödohipoparatiroidi Tip 1a (Albright Herediter Osteodistrofisi) tanısını doğrular. PTH, böbrek proksimal tübüllerinde ve kemikte reseptörüne bağlandığında

G_s

proteini üzerinden adenilat siklazı aktive ederek

cAMP

sentezini artırır. Bu hastada

GNAS1

genindeki mutasyon nedeniyle

G_s\alpha

alt birimi fonksiyon göremez, bu da PTH'ya hücresel yanıtın oluşmamasına (direnç) yol açar. PTH, böbrekte

1\alpha

-hidroksilaz enzimini

cAMP

aracılığıyla indüklediğinden, bu hastalarda PTH seviyesi çok yüksek olsa bile enzim aktifleşemez ve

1,25(\text{OH})_2\text{D}_3

seviyesi düşük kalır.

Step-by-Step Solution

Laboratuvar değerlerini analiz et.

Düşük kalsiyum, yüksek fosfor ve yüksek PTH saptandı.

Yüksek PTH ile birlikte düşük kalsiyum bulunması, paratiroid bezlerinin yanıt verdiğini ancak hedef dokuda (kemik/böbrek) bir direnç veya vitamin D eksikliği olduğunu gösterir.

PTH infüzyon testi sonucunu değerlendir.

İdrar cAMP ve fosfat yanıtının olmaması, reseptör sonrası sinyal iletiminde (post-receptor defect) bir sorun olduğunu kanıtlar.

PTH normalde Gs-alfa üzerinden adenilat siklazı aktive ederek cAMP artışına neden olur. Yanıt alınamaması Gs protein yolağının bozuk olduğunu gösterir.

Fenotipik özellikleri birleştir.

Kısa boy, yuvarlak yüz ve kısa 4. metakarp Albright Herediter Osteodistrofisi (AHO) fenotipidir.

AHO fenotipi ile PTH direncinin birlikteliği Psödohipoparatiroidi Tip 1a tanısını koydurur.

Enzimatik bağlantıyı kur.

Düşük 1,25-dihidroksivitamin D seviyesi, böbrekteki 1-alfa hidroksilaz enziminin PTH tarafından uyarılamadığını gösterir.

PTH böbrekte cAMP üzerinden 1-alfa hidroksilazı aktive eder. Gs-alfa mutasyonu nedeniyle bu aktivasyon gerçekleşemez.

Key Concept

Psödohipoparatiroidi Tip 1a'da PTH direncinin moleküler temeli

G_s\alpha

protein kusurudur.

Practice More

Psödohipoparatiroidi Tip 1a ve Tip 1b arasındaki farkları, maternal ve paternal imprinting mekanizmaları açısından inceleyiniz.

Estimated Time:2m 30s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Topics

More questions from this topic