Yeni bir ilacın klinik geliştirme sürecinin Faz 2 aşamasında, ilacın hedef hastalardaki etkinliği ve farmakokinetik profili incelenmektedir. Bu ilacın büyük oranda karaciğerde spesifik bir Sitokrom P450 enzimi tarafından metabolize edilerek inaktif hale geldiği bilinmektedir. Farmakogenetik analizler sonucunda, bazı hastaların ilgili enzimi kodlayan gende polimorfizm taşıdığı ve "ultra-hızlı metabolize edici" (ultra-rapid metabolizer) fenotipe sahip olduğu saptanmıştır.
Buna göre, ultra-hızlı metabolize edici fenotipe sahip bu hastalarda standart dozda oral ilaç uygulandığında aşağıdaki durumlardan hangisinin görülmesi en olasıdır?
- İlacın plazma konsantrasyonunun subterapötik düzeyde kalması ve beklenen klinik etkinin görülmemesiAnswer
- Bİlacın presistemik eliminasyonunun azalarak oral biyoyararlanımının artması
- Cİlacın eliminasyon yarı ömrünün uzamasına bağlı olarak kararlı durum konsantrasyonuna (Css) geç ulaşılması
- DEşzamanlı olarak güçlü bir enzim inhibitörü uygulandığında ilacın plazma düzeyinin daha da azalması
- Eİlaca karşı reseptör düzeyinde non-kompetitif antagonizma gelişmesi nedeniyle maksimum etkinliğin (Emax) kalıcı olarak azalması
Answer
İlacın plazma konsantrasyonunun subterapötik düzeyde kalması ve beklenen klinik etkinin görülmemesi
Soruda bahsedilen ilaç aktif formda olup enzim ile inaktif hale gelmektedir. Farmakogenetik olarak ultra-hızlı metabolize edici (ultra-rapid metabolizer) bireylerde, ilacı inaktive eden enzim çok daha fazla veya çok daha hızlı çalışır. Bu nedenle, standart doz uygulandığında aktif ilaç molekülleri kanda terapötik düzeye ulaşamadan hızla yıkılır ve vücuttan atılır. Sonuç olarak ilacın klinik etkinliği görülmez ve tedavi başarısızlığı yaşanır. Bu hastalar için doz artırımı yapılması veya farklı bir yoldan metabolize olan alternatif bir ajan seçilmesi gerekir.
Step-by-Step Solution
Key Concept
Farmakogenetik Polimorfizmlerin Farmakokinetik Parametrelere Etkisi
Hints
1
İlacın aktif olarak verilip 'inaktif' hale geldiğine dikkat ediniz.
2
'Ultra-hızlı' fenotipte yıkım işlemini yapan makinenin (enzimin) çok daha hızlı çalıştığını düşünün. Bu durum ortamdaki aktif ilacı nasıl etkiler?
3
Aktif ilaç hızla parçalanıyorsa kan düzeyi beklenen terapötik aralığın (pencerenin) altında kalacaktır.
Practice More
Ön-ilaçların (prodrug) polimorfik enzimlerle olan ilişkisini (örneğin CYP2D6 ve Kodein ilişkisi) inceleyen benzer kurguda bir soru çözmeniz konuyu tam olarak pekiştirmenizi sağlayacaktır.
Alternative Method
Ön-ilaç (prodrug) zıtlığı üzerinden düşünmek: Eğer ilaç bir ön-ilaç (örneğin Klopidogrel) olsaydı, ultra-hızlı metabolizörlerde aktif form hızla birikeceği için tam tersine toksisite ve aşırı kanama riski artacaktı. Aktif ilaçlarda ise etkinlik kaybı görülür.
Estimated Time:1m 15s