Kanser kemoterapisinde karşılaşılan temel sorunlardan biri, tümör hücrelerinin yapısal olarak birbirinden farklı birçok ilaca karşı direnç geliştirmesidir (Çoklu İlaç Direnci - MDR). Bu dirençten sıklıkla sorumlu olan ve hücre zarında aşırı eksprese edilerek sitotoksik ilaçları ATP enerjisiyle hücre dışına pompalayan P-glikoprotein (MDR1), bir ABC (ATP-Binding Cassette) taşıyıcısıdır.
Buna göre, P-glikoprotein ve dahil olduğu taşıma süper ailesinin çalışma mekanizması hakkında aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
- ATP'nin bağlanması ve hidrolizi ile konformasyonel değişiklik geçirir, ancak taşıma döngüsünde proteinin kendisi fosforile edilmez.Answer
- BP-tipi ATPaz ailesi gibi çalışır ve döngü sırasında proteinin sitoplazmik kısmındaki bir aspartat kalıntısı geçici olarak fosforillenir.
- Cİkincil (sekonder) aktif taşıma prensibiyle çalışır ve ilacı dışarı atmak için elektrokimyasal gradyanını kullanır.
- DLipid çift katmanı içinde hidrofilik bir kanal oluşturarak ilaçların konsantrasyon gradyanı yönünde pasif difüzyonla çıkışını sağlar.
- EKlatrin bağımlı veziküler transport mekanizmasını kullanarak ilaçları veziküller içinde hücre dışına atar (ekzositoz).
Answer
P-glikoprotein (MDR1), ABC taşıyıcı ailesine mensuptur ve ATP hidrolizi ile konformasyon değiştirerek çalışır; fosforile ara ürün oluşturmaz.
P-glikoprotein (MDR1), ökaryotlarda en iyi bilinen ABC (ATP-Binding Cassette) taşıyıcısıdır. Bu süper aileye ait proteinler, substratlarını (örn. ilaçlar) hücre dışına pompalamak için ATP hidrolizinden elde edilen enerjiyi kullanırlar (Birincil Aktif Taşıma). En önemli ayırt edici özellikleri, P-tipi ATPazların (Na+/K+ ATPaz, Ca++ ATPaz vb.) aksine, taşıma döngüsü sırasında proteinin kendisinin fosforile edilmemesidir (fosforile ara ürün yoktur). Bunun yerine ATP'nin bağlanması, nükleotid bağlayıcı bölgelerin (NBD) dimerleşmesine ve proteinde büyük bir konformasyonel değişikliğe yol açarak substratın dışarı atılmasını sağlar.
Step-by-Step Solution
Key Concept
ABC Taşıyıcıları ve P-tipi ATPaz Farkı
Hints
1
Bu taşıyıcı 'ATP-Binding Cassette' ailesine aittir, ismindeki 'kaset' yapısı ATP bağlar.
2
Hücre zarındaki pompası (P-tipi) çalışırken kendisine bir fosfat grubu ekler; ancak MDR1 farklı bir ailedendir.
3
ABC taşıyıcıları ATP'yi bağlar ve hidroliz eder ancak P-tipi pompalar gibi fosforile ara ürün (P-intermediate) oluşturmazlar.
Practice More
Kistik Fibrozis transmembran regülatörü (CFTR) de bir ABC taşıyıcısı olmasına rağmen neden bir pompa değil de bir klor kanalı gibi çalıştığını araştırınız.
Estimated Time:2m 0s