72 yaşında, karaciğer transplantasyonu sonrası yoğun bakım ünitesinde izlenen ve KPC (Kleb… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

72 yaşında, karaciğer transplantasyonu sonrası yoğun bakım ünitesinde izlenen ve KPC (Klebsiella pneumoniae karbapenemaz) üreten *Klebsiella pneumoniae* kaynaklı ventilatörle ilişkili pnömoni tanısı alan hastaya seftazidim-avibaktam tedavisi başlanmıştır. Tedavinin $14$ . gününde klinik yanıt alınamaması üzerine tekrarlanan kültürlerde üreyen izolatın antibiyogram sonuçları ilk izolatla karşılaştırıldığında şu bulgular saptanmıştır:

Antibiyotik	İlk İzolat MİK ( $\mu g/mL$ )	$14$ . Gün İzolatı MİK ( $\mu g/mL$ )
Seftazidim-avibaktam	$2$ (Duyarlı)	$>32$ (Dirençli)
Meropenem	$64$ (Dirençli)	$4$ (Duyarlı)

Bu hastada seftazidim-avibaktam direnci gelişmesine rağmen meropenem duyarlılığının geri dönmesine (kollateral duyarlılık) neden olan en olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$bla_{KPC}$ genindeki omega-loop ( $D179Y$ gibi) mutasyonları sonucu enzimin seftazidimi daha etkin hidroliz etmesiAnswer
B
$OmpK36$ porin kanalının kaybı ile birlikte $AcrAB-TolC$ eflüks pompasının aşırı ifadesi
C
Suşun aynı zamanda $NDM-1$ tipi metallo-beta-laktamaz sentezlemeye başlaması
D
$PBP3$ (penisilin bağlayan protein $3$ ) molekülünde meydana gelen hedef değişikliği
E
$mgrB$ genindeki mutasyonlar sonucu dış zar modifikasyonu gelişmesi

Answer

Seftazidim-avibaktam direnci gelişirken karbapenem duyarlılığının artması, KPC enziminin omega-loop bölgesindeki (örneğin D179Y) mutasyonlar sonucu enzimin yapısal değişikliğe uğramasıyla açıklanır.

KPC enzimi normalde hem penisilinleri, hem sefalosporinleri hem de karbapenemleri hidroliz eder. Seftazidim-avibaktam tedavisi sırasında ortaya çıkan mutasyonlar genellikle enzimin aktif bölgesini çevreleyen 'omega-loop' kısmında (özellikle

D179Y

) meydana gelir. Bu mutasyon enzimin seftazidime olan afinitesini ve hidrolitik gücünü artırarak avibaktam tarafından inhibisyonunu zorlaştırır; ancak aynı zamanda enzimin karbapenemleri kararlı bir şekilde bağlama ve hidroliz etme yeteneğini bozar. Sonuçta bakteri seftazidim-avibaktama direnç kazanırken, karbapenemlere (meropenem gibi) karşı paradoksal bir şekilde duyarlı hale gelir.

Step-by-Step Solution

Vakadaki başlangıç verilerini analiz et.

Hasta KPC (Ambler Sınıf A karbapenemaz) üreten bir suşla enfekte ve seftazidim-avibaktam (CAZ-AVI) tedavisi alıyor.

Başlangıç izolatı CAZ-AVI'ye duyarlı, meropeneme dirençlidir.

Tedavi sonrası ortaya çıkan fenotipik değişikliği yorumla.

İkinci izolat CAZ-AVI'ye dirençli hale gelmiş, ancak meropeneme duyarlı (MİK düşmüş) hale gelmiştir.

Bu durum, bir direnç mekanizmasının başka bir ilaca karşı duyarlılığı artırdığı 'kollateral duyarlılık' veya 'fitness trade-off' örneğidir.

Moleküler mekanizmayı tanımla.

KPC enziminin omega-loop bölgesindeki mutasyonlar (en sık D179Y), seftazidimin hidrolizini artırırken karbapenemlerin bağlanma ve hidroliz verimliliğini düşürür.

Seftazidim-avibaktam seçici baskısı altında gelişen bu mutasyon, klinik olarak paradoksal bir karbapenem duyarlılığına yol açar.

Key Concept

KPC-üreten bakterilerde seftazidim-avibaktam direnci gelişimi sırasında görülen 'Karbapenem Paradoksu'

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Topics

More questions from this topic