İzoproterenol, hava yolu düz kaslarında güçlü bir gevşeme sağlamasına rağmen etki süresinin kısa olması ve oral yoldan alındığında etkisiz kalması nedeniyle günümüzde astım tedavisinde kullanılmamaktadır. Buna karşın, astım ataklarında yaygın olarak tercih edilen salbutamol ve terbutalin gibi -selektif agonistler izoproterenole göre çok daha uzun etki süresine sahiptir ve oral yolla da etkin bir şekilde kullanılabilirler.
Salbutamol ve terbutalinin, izoproterenole kıyasla etki süresinin uzamasını ve oral biyoyararlanımının belirgin şekilde artmasını sağlayan temel farmakolojik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?
- AUzun ve yüksek oranda lipofilik yan zincirleri sayesinde hücre membranında depo edilerek yavaş yavaş salınmaları
- BOral alımdan sonra karaciğerdeki ilk geçiş metabolizmasını (first-pass effect) tamamen atlayarak doğrudan sistemik dolaşıma katılmaları
- Yapılarındaki katekol halkasının modifiye edilmesiyle COMT (Katekol-O-metiltransferaz) enzimine karşı direnç kazanmalarıAnswer
- DAmino grubundaki değişiklikler sonucu sadece solunum yollarındaki -reseptörlere bağlanıp kardiyak reseptörlere hiç afinite göstermemeleri
- ESolunum yolu ve gastrointestinal sistemdeki MAO (Monoamin oksidaz) enzimini kompetitif olarak inhibe ederek yıkımlarını durdurmaları
Answer
Yapılarındaki katekol halkasının değiştirilmesiyle COMT enzimine karşı direnç kazanmaları
Endojen katekolaminler ve sentetik bir katekolamin olan izoproterenol, yapı olarak katekol halkası (3,4-dihidroksibenzen) içerirler. Bu yapı, Katekol-O-metiltransferaz (COMT) enzimi için spesifik substrattır. İlaç gastrointestinal sistemden emilirken ve karaciğerden geçerken COMT tarafından hızla inaktif edilir (yüksek ilk geçiş etkisi), bu yüzden oral yolla kullanılamaz ve plazma yarı ömrü çok kısadır. Salbutamol (saligenin yapısında) ve terbutalin (rezorsinol yapısında) ise katekol halkasına sahip olmadıkları için COMT enzimine tam dirençlidirler. Bu durum, onların karaciğerde parçalanmadan sistemik dolaşıma katılabilmelerini (oral etkinlik) ve etki sürelerinin belirgin şekilde uzamasını (yaklaşık 4-6 saat) sağlar.
Step-by-Step Solution
Key Concept
-agonistlerde yapı-etki ilişkisi (SAR) ve COMT direnci
Hints
1
İzoproterenolün adından da anlaşılabileceği gibi bir 'katekolamin' olduğunu hatırlayın. Katekolaminlerin vücutta iki temel enzimle hızla yıkıldığını düşünün.
2
Bu yıkım enzimlerinden biri MAO, diğeri ise COMT'tur. Hangi enzim spesifik olarak ismindeki 'katekol' halkasını hedefler?
3
Salbutamol ve terbutalinin yapısından katekol halkası çıkarılmış, yerine farklı halkalar eklenmiştir. Bu durum onların COMT tarafından metillenerek yıkılmasını engeller.
Practice More
Salmeterol ve formoterolün etki başlangıç sürelerinin neden farklı olduğunu ve bu durumun astım tedavisindeki klinik yansımasını (SMART tedavisi) gözden geçirin.
Estimated Time:1m 30s