İnsülin direnci ve Tip 2 diyabet patofizyolojisinde, hepatik glukoz üretiminin (glukoneoge… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

İnsülin direnci ve Tip 2 diyabet patofizyolojisinde, hepatik glukoz üretiminin (glukoneogenez) insülin tarafından yeterince baskılanamaması hiperglisemi gelişiminde kritik rol oynar. Normal fizyolojide insülin; fosfoenolpirüvat karboksikinaz ( $PEPCK$ ) ve glukoz 6-fosfataz ( $G6Pase$ ) gibi glukoneojenik enzimlerin gen ekspresyonunu baskılamak amacıyla FOXO1 (Forkhead box protein O1) transkripsiyon faktörünün nükleer aktivitesini regüle eder. İnsülin sinyal yolağı aktive olduğunda, FOXO1'i belirli serin/treonin kalıntılarından fosforilleyerek çekirdekten sitoplazmaya ihraç edilmesini ve böylece glukoneogenezin genetik düzeyde inhibisyonunu sağlayan temel efektör kinaz aşağıdakilerden hangisidir?

A
Protein Kinaz A ( $PKA$ )
Akt (Protein Kinaz B)Answer
C
AMP-aktive protein kinaz ( $AMPK$ )
D
Fosfoinositol 3-kinaz ( $PI3K$ )
E
Janus Kinaz 2 ( $JAK2$ )

Answer

Akt (Protein Kinaz B)

Doğru cevap olan Akt (Protein Kinaz B), insülinin karaciğerdeki en önemli genetik düzenleme mekanizmalarından birini yürütür. İnsülin sinyali ile aktive olan Akt, FOXO1 transkripsiyon faktörünü fosforilleyerek onun çekirdekten sitoplazmaya ihraç edilmesini (nuclear exclusion) sağlar. FOXO1 çekirdekten uzaklaştırıldığında,

PEPCK

G6Pase

gibi glukoneogenezin kilit enzimlerinin sentezi durur ve kan şekeri düşürülür.

Step-by-Step Solution

İnsülinin reseptörüne bağlanması sonrası gelişen erken sinyal basamaklarını analiz etmek.

İnsülin reseptörü (tirozin kinaz) otofosforillenir ve IRS-1/2 proteinlerini aktive eder.

Sinyal iletiminin başlaması için reseptör aktivasyonu şarttır.

PI3K yolağının aktivasyonunu ve ikincil habercileri tanımlamak.

Aktive olan IRS proteinleri PI3K'yı uyarır, bu da membranda

PIP_3

üretimini sağlar.

PIP_3

, Akt kinazın membrana çekilmesi ve aktive edilmesi için gereklidir.

Akt kinazın nükleer hedeflerini belirlemek.

Akt, çekirdek içine girerek veya yakınında FOXO1 transkripsiyon faktörünü fosforiller.

FOXO1, glukoneogenez genlerinin (PEPCK, G6Pase) ana transkripsiyonel aktivatörüdür.

Fosforilasyonun FOXO1 üzerindeki etkisini değerlendirmek.

Fosforillenen FOXO1, 14-3-3 proteinine bağlanır ve nükleer ihraç sinyali (NES) üzerinden çekirdekten sitoplazmaya taşınır.

Sitoplazmaya atılan FOXO1, DNA'ya bağlanamaz ve glukoneogenez genlerinin anlatımı durur.

Key Concept

İnsülinin glukoneogenezi genetik düzeyde baskılama mekanizması: IRS/PI3K/Akt yolağı aracılığıyla FOXO1'in fosforillenmesi ve nükleer dışlanması.

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Topics

More questions from this topic